Bruton酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，是B細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路中的關鍵激酶。BTK大量表達，使BCR通路的異常激活，會影響B細胞的增殖、分化和凋亡，從而引發各種惡性淋巴瘤，主要為非霍奇金淋巴瘤中的B細胞淋巴瘤。此外，BTK大量表達使BCR信號通路異常激活后，可使B細胞功能失調、免疫耐受狀態改變，并轉化為自身反應性B細胞，分泌大量自身抗體誘發自身免疫性疾病。

基于以上機理，近幾年BTK抑制劑應用于自身免疫性疾病（包括類風濕性關節炎）的研究也越來越多。雖然目前僅依魯替尼以自身免疫性疾病（慢性移植物抗宿主病（cGVHD））于2017年獲FDA批準上市，但目前已有十幾種小分子抑制劑進入臨床階段。BTK已成為自身免疫性疾病領域除TNF（腫瘤壞死因子）和CD20（B淋巴細胞抗原CD20）之外臨床藥物最多的靶點，有望成為未來治療自身免疫性疾病的新靶點。

用于自身免疫性疾病臨床進展中的BTK抑制劑見下表所示，從中可以看出，類風濕性關節炎（RA）作為自身免疫性疾病的一大類，也是BTK抑制劑攻克最多的一類疾病，其次為系統性紅斑狼瘡，也可見到銀屑病、蕁麻疹。BTK抑制劑對自身免疫性疾病的研究大部分尚處于臨床一、二期，而實際上無論是針對淋巴瘤還是自身免疫性疾病等領域，目前最高處于臨床三期的BTK抑制劑均為斷檔狀態。其中標綠的為兩個中國1類新藥，諾誠健華醫藥科技的ICP-022和艾森生物的AC-0058TA。AC-0058TA已于2018年11月完成系統性紅斑狼瘡的在美試驗的首例患者入組治療。而ICP-022對系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎處于臨床一期階段，對淋巴瘤的研究最高進入臨床二期階段。在中國1類BTK抑制劑中，這兩款也是繼Zanubrutinib之后研發最快的了。

失敗的例子往往可以給大家啟發，目前BTK抑制劑用于自身免疫性疾病，明確顯示終止的為Poseltinib（上表中未列出）。其主要用于治療RA，曾在美國、澳大利亞、阿根廷、墨西哥、日本、南非和歐盟等地開展隨機、平行分配的臨床二期研究，研究主要終點為ACR20以及藥物相關和嚴重的AEs，共招募患者283人，但后因未能顯示療效，而被終止。該藥最初由韓美研發，后2015年禮來公司以6.9億美元，包括5000萬美元前期款，獲得研發權益。說實話，禮來雖然在自身免疫性疾病領域有當家品種JAK1/2抑制劑Baricitinib (巴瑞克替尼)用于治療RA，但真不是BTK的玩家，這一領域的強者非艾伯維莫屬。上表中的Pharmacyclics其實已于2015年被艾伯維收購，當時與Pharmacyclics合作研發首個BTK抑制劑依魯替尼的強生，還有諾華都想收購Pharmacyclics，但艾伯維以210億美元贏得了競購戰（現排名全球制藥并購榜單第22位），還迅速發展了ABBV-105，已進入二期臨床，其與JAK1抑制劑Upadacitinib的聯用也已進入臨床二期，此外還有PCI-45292處于臨床一期。BMS-986142雖然用于Sjögren's Syndrome（干燥綜合征）的二期臨床已終止，但用于類風濕性關節炎已完成一項臨床二期研究，屬于此研發行列中發展算快的了。當然RA二期臨床已有完成的還有新基的Spebrutinib和基因泰克的Fenebrutinib，感興趣的可以扒一下臨床結果，結構見下圖所示。

參考和來源

1.Pharmacodia，數據日期2019/1/16;

2.百濟神州宣布美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Zanubrutinib突破性療法認定用于治療套細胞淋巴瘤患者；

3.The research progress of Bruton tyrosine kinase's effect on autoimmune；

4.艾伯維斥資210億美元收購抗癌生物技術公司Pharmacyclics；

5.全球自身免疫性疾病新藥研發概況；

6.BTK抑制劑綜述

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